CELLER Forskere fra Københavns Universitet har opdaget, at vores celler replikerer deres DNA meget mere løst end hidtil antaget. Den viden kan måske anvendes til at udvikle nye behandlinger af aggressive former for kræft. Det oplyser de i en pressemeddelse.
Celler kan både overleve og formere sig under større stress, end man hidtil har troet. Det viser forskning fra Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet. Resultaterne er fundet ved at hæmme det essentielle gen DNA-
polymerase alpha, eller POLA1, som igangsætter DNA-replikation under celledeling.
Opdagelsen gør både forskerne klogere på DNA-replikation og kan potentielt anvendes til helt nye behandlingsformer mod kræft. Det fortæller lektor Luis Toledo fra Center for Chromosome Stability ved Institut for Cellulær og Molekylær Medicin: “Hvis vi er visionære, vil jeg vove at sige, at vi måske står over for fødslen af et helt nyt sæt molekyler, der kunne bruges til at bekæmpe kræft,” siger han og tilføjer: ”Ved at vende vores opdagelse på hovedet, får vi i bund og grund en ny strategi, der sigter mod at udnytte en indbygget svaghed i kræftceller, og får dem til at splitte sig selv ad, mens de deler sig.”
Løse lynlåse.
Når en celle deler sig, åbnes dens dobbelte DNA-streng på langs som en lynlås, der lynes op. Herefter dannes de nye dobbeltstrenge fra hver af de adskilte halvdele, så man gradvist ender med to nye “lynlåse”. Inden de nye halvdele af lynlåsene dannes, er en smule af DNA’et altså midlertidigt blottet i en enkeltstrenget form. Den proces er nødvendig, for at de nye lynlåse kan samles. Alligevel har forskere traditionelt betragtet store mængder enkeltstrenget DNA som et tegn på patologisk stress under celledeling. Vi får en ny strategi, der sigter mod at udnytte en indbygget svaghed i kræftceller, og får dem til at splitte sig selv ad, mens de deler sig.
Forskerne bag den nye undersøgelse opdagede imidlertid, at lynlåsstrengene åbner mere løst og uafhængigt af hinanden end forventet. En sådan løs åbning kan generere store mængder enkeltstrenget DNA, men ifølge forskerne ser dette ud til at være en form for naturlig stress, som cellerne snildt kan tolerere. For at en sådan tolerance kan eksistere, kræver cellerne dog samtidig tilstrækkeligt af et beskyttende protein, RPA, til at dække de enkeltstrengede DNA-dele.
”Vi har set, at celler kan duplikere deres genom, selv når der er store mængder enkeltstrenget DNA. De kan dele sig og fortsætte med at trives, fordi de har et stort overskud af RPA-molekyler, der fungerer som en beskyttende paraply,” siger undersøgelsens førsteforfatter og tidligere postdoc ved Københavns Universitet Amaia Ercilla. ”Men der er en anden side af mønten. Når vi får cellerne til at generere enkeltstrenget DNA hurtigere, end hvad de kan beskytte, splintrer kromosomerne bogstaveligt talt i hundreder af stykker – et fænomen, vi kalder replikationskatastrofe. Vi havde en idé om at udnytte dette, for eksempel til at dræbe kræftceller,” tilføjer hun.
Et våben mod kræft.
Under normale omstændigheder er det ekstremt vanskeligt at udtømme en celles reserve af RPA, forklarer både Amaia Ercilla og Luis Toledo. Det samme gjorde sig gældende, når de i studiet anvendte forskellige typer kemoterapi til at øge mængden af enkeltstrenget DNA. Selv med de i øjeblikket stærkest anvendelige medikamenter tog det omkring en time at opbruge RPA-reserven i en celle og dermed fremprovokere replikationskatastrofe og celledød. Når vi får cellerne til at generere enkeltstrenget DNA hurtigere, end hvad de kan beskytte, splintrer kromosomerne bogstaveligt talt.
Ikke desto mindre lykkedes det forskerne at finde, hvad Luis Toledo kalder ”den ultimative enkeltstrengede DNA-generator”: Da forskerholdet anvendte en såkaldt POLA1-hæmmer mødte cellerne deres endelige skæbne efter bare fem minutter. ”Selvom der ikke kan dannes noget nyt DNA, når vi inhiberer POLA1, fortsætter de mekanismer, der åbner DNA-molekylet derudaf og generer enkeltstrenget DNA i meget høj hastighed,” siger lektoren og tilføjer: ”Alle celler kan være følsomme over for POLA1-hæmmere. Inklusiv kræftceller. Derfor kan vi spekulere i, om strategien kan være særligt nyttig mod meget aggressive kræftformer, som spreder sig i højt tempo.”
Forskningsgruppens næste skridt er at finde flere molekyler, der biologisk hæmmer POLA1-genet, og som i kombination med andre stoffer kan anvendes i behandling af kræftpatienter.
Studiet er blevet til med støtte fra European Research Council, Danmarks Grundforskningsfond og Novo Nordisk Fonden.
